Почему одни виды рака бывают часто, а другие редко? | Why do some types of cancer are frequently, others rarely?

• 1
• 2
• 3
• 4
• 5

Уже более века врачам со всего мира известно,что в некоторых тканях риск развития раковой опухоли значительно выше,чем в других (иногда в тысячи раз).До сих пор этому факту не было убедительного объяснения.Однако Кристиан Томазетти (Cristian Tomasetti) и Берт Фогельштейн (Bert Vogelstein) из Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса попытались более подробно исследовать факторы влияющие на развитие рака.
По их мнению вероятность образования опухоли может быть связана с общим количеством делений нормальных стволовых клеток, присутствующих в любой самообновляющейся ткани. И, по-видимому, только треть форм рака связана с факторами риска окружающей среды или с наследственной предрасположенностью.

Резкие различия в заболеваемости раком различных тканей хорошо известны; например риск получить диагноз рак для легких 6,9%,для щитовидной железы 1.08%,мозга и остальной нервной системы 0.6%, тазовой кости 0.003%,для хряща гортани 0.00072%. Некоторые эти различия связаны с известными факторами риска,такими как курение, употребление алкоголя, ультрафиолетовое
излучение, или вирус папилломы человека (ВПЧ), но это касается только отдельных групп населения,воздействию потенциальных мутагенов или вирусы.
Кроме того, рак малого кишечного эпителия в три раза реже, чем опухоли головного мозга, хотя небольшие кишечные эпителиальные клетки подвергаются гораздо более высокому уровню воздействия экологических мутагенов,чем клетки в пределах мозга, которые охраняются гемато-энцефалическим барьером.Другим хорошо изученным фактором рака являются унаследованные генетические различия.Однако,только 5-10% раковых заболеваний имеет наследственный компонент.Например унаследованный мутантный APC ген отвечает за предрасположенность для колоректального рака и рака тонкого кишечника в аденоматозный полипоз (FAP), но рак встречаются гораздо чаще в толстой кишке, чем в тонкой.Если наследственные факторы и факторы среды не могут полностью объяснить различия риска развития рака в конкретных органах,то как еще это можно объяснить?
Большинство - из-за случайные мутации, возникающие в ходе репликация ДНК в нормальных, доброкачественных стволовых клетках. Это важно не только для понимание болезни, но и для разработки стратегий, направленных на ограничение смертности, ее причины.
Стволовые клетки составляют очень небольшую часть ткани. В результате деления стволовой клетки одна из клеток-потомков сохраняется как самообновление стволового клона, другая делится, подвергается дифференцировке и в конечном итоге из нее образуются зрелые клетки данной ткани. Авторы провели достаточно глубокий статистический анализ, сопоставив имеющиеся данные по количественной оценке числа делений стволовых клеток на протяжении жизни в 31 типе ткани с частотой возникновения раковых опухолей соответствующих тканей (рис.1). С удивлением, как отмечают сами авторы, они обнаружили, что эти два совершенно различных параметра коррелируют с очень высокой степенью достоверности: коэффициент ранговой корреляции Спирмена равен 0,81, а линейный коэффициент корреляции Пирсона равен 0,804 при доверительном интервале 95% (это означает, что 65% — от 39% до 81% — вариаций риска возникновения рака в разных тканях может быть объяснено числом делений стволовых клеток в этих тканях). Ни один из известных факторов риска таким свойством не обладал. Таким образом, стохастический эффект репликации ДНК стволовых клеток представляется основным вкладом в формирование многих типов раковых опухолей человека.

Рис.1 Соотношение между числом делений стволовых клеток в данной ткани на протяжении средней человеческой жизни и риском возникновения рака этой ткани. По оси абсцисс — общее число делений стволовых клеток. По оси ординат — риск возникновения рака. FAP — семейный аденоматозный полипоз, HCV — вирус гепатита С, HPV — вирус папилломы человека, CLL — хроническая лимфоцитарная лейкемия, AML — острая миелоидная лейкемия. Рисунок из обсуждаемой статьи в Science

Далее авторы попытались отделить в стохастическом эффекте репликационный компонент от других причинных факторов, то есть внешняя среда и наследственные мутации. Для с этой целью, мы определили “экстра оценку риска”(ERS) как произведение жизненного риска и общее количество стволовых клеточных делений (log10 значения).Методы машинного анализ были направленны на классификации новообразований. С числом кластеров равным двум, опухоли были классифицированы
в один кластер с высокой ERS (9 типов опухоли) и с низким ERS (22 типов опухоли).
ОР обеспечивает испытаный подход, описанный в этой работе. Если ERS для типа тканей высокий,то существует высокий риск развития рака. Поэтому было отмечено, что опухоли с относительно высокой ERS были те, у которых известны конкретные экологические и наследственные факторы риска (Рис. 2, синий кластера). Мы называем опухоли с относительно высокой ERS,D-опухоли.Опухоли с относительно низкой ERS, R-опухоли.

Рис. 2. Стохастические (репликативные) факторы против факторов окружающей среды и наследственных факторов. Величины aERS (adjusted extra risk score — вычисленные показатели дополнительного риска) указаны для каждого из приведенных типов рака. Зеленым обозначены опухоли с негативным aERS — обусловленные стохастическим эффектом репликации ДНК стволовых клеток, синим — опухоли с положительным aERS. Рисунок из обсуждаемой статьи в Science

D-опухоли (D-детерминированный; синий кластера на фиг. 2) т.е.опухоли на риск развития которых большее влияние оказывают детерменированные факторы,такие как экологические мутагены и наследственная предрасположенность
R-опухоли (R-репликативная;зеленый кластера на фиг. 2) т.е.опухоли на риск развития которых большее влияние оказывает стохастический фактор, предположительно относящийся к ошибкам при репликации ДНК.

Включение компонентов репликативного как третьего, количественного фактора, определяющего риск развития рака дает возможность переосмыслить наши представления о причинне развития рака. Вклад классический детерминанты
(внешняя среда и наследственность) R-опухоли минимальна (Рис. 1),даже для D-опухоли.Однако,репликативные эффекты являются существенными,факторы окружающей среды и наследственность просто добавим к ним. Например, пациенты с FAP ~в 30 раз чаще развитие коло-ректального рака, чем рак двенадцатиперстной кишки.Данные позволяют предположить,что там~в 150 раз больше стволовых клеточных делений,как и в двенадцатиперстной кишке. В жизни риск развития
коло-ректального рак будет очень низким, даже при наличие базового APC мутации гена.Показательно, что у модельных мышей закономерность образования раковых опухолей обратная. При этом у них количество делений стволовых клеток толстого кишечника меньше, чем тонкого.

Результаты работы Томазетти и Фогельштейна могут иметь не только очевидное теоретическое, но и практическое значение. Возможно, придется скорректировать общую стратегию предотвращения и диагностики рака. Для D-раков большое значение должны иметь, во-первых, профилактика (исключение влияния негативных внешних факторов) и, во-вторых, ранняя диагностика. Для R-раков попытки профилактики будут, скорее всего, неэффективными, и следует сосредоточить усилия на ранней диагностике. А многим заболевшим раком, которые вели праведный и здоровый образ жизни, утешением, хотя и слабым, может служить факт, что их вины в заболевании нет и им просто не повезло.

Естественно, что эта неординарная публикация вызвала много откликов как ученых, так и общественности. Отклики ученых, как правило, положительны (см. статьи J. Couzin-Frankel The bad luck of cancer и Backlash greets “bad luck” cancer study and coverage в журнале Science).Так факторы внешней среды и наследственность практически не влияют на 2/3 форм, а не случаев рака.

Видимо, столь широким резонансом вызвана и резкая реакция Всемирной организации здравоохранения, озабоченной тем, что эта статья может быть неправильно истолкована и отвлечет внимание от поиска истинных причин развития того или иного рака и способов его предотвращения (см. Most types of cancer not due to “bad luck”, рус.:"В ВОЗ отвергли утверждения о том, что основная причина возникновения рака — генетические мутации"). Однако Международное агентство по изучению рака не может отрицать генетические мутации как достоверно установленную причину рака. А Б.Фогельштейн, хорошо известный благодаря своим пионерским исследованиям по молекулярной биологии рака, вряд ли стал бы публиковать сырые результаты.

Источник: Cancer etiology. Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions(Cristian Tomasetti,Bert Vogelstein)/Science. 2015. V. 347. P. 78–81.